
В сериале спецагенты ФБР Фокс Малдер (англ. Fox Mulder) и Дана Скалли (англ. Dana Scully) работают в отделе X-Files, специализирующемся на странных нерешённых делах, связанных с паранормальными явлениями. Малдер верит в существование инопланетян и прочие сверхъестественные вещи, в то время как Скалли, по своей натуре являясь скептиком, пропагандирует во всем научный подход и зачастую не соглашается с теориями своего напарника. Между персонажами развивается тесная связь, начинающаяся как платоническая дружба и оканчивающаяся романтическими отношениями. В дополнение к основной сюжетной линии, примерно две трети сериала составляли истории о так называемых «монстрах недели». В данных автономных эпизодах спецагенты расследовали странные преступления, которые зачастую не имели долгосрочного влияния на основные темы шоу. Последние два сезона центральное место в сериале стала занимать Джиллиан Андерсон, в то время как Дэвид Духовны появлялся только эпизодически. В шоу было введено два новых персонажа: Джон Догетт (англ. John Doggett) в исполнении Роберта Патрика и Моника Рейс (англ.)русск. (англ. Monica Reyes) в исполнении Аннабет Гиш.
На основе сериала было снято два полнометражных фильма: «Секретные материалы: Борьба за будущее», выпущенный в 1998 году, и «Секретные материалы: Хочу верить» 2008 года и планируется третий. Также был выпущен спин-офф «The Lone Gunmen» (рус. Одинокие стрелки). К моменту окончания сериала «Секретные материалы» стали самым продолжительным научно-фантастическим сериалом в истории телевизионного вещания США, хотя впоследствии он был превзойдён такими проектами как «Звёздные врата: SG-1» и «Тайны Смолвиля».
24 марта 2015 года, спустя тринадцать лет после закрытия, телеканал Fox объявил о возвращении «Секретных материалов» в виде мини-сериала из шести эпизодов, съемки которых пройдут летом 2015 года. Премьера в январе 2016 года.